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【中國科學報】新研究揭示細胞毒性淋巴細胞誘導細胞焦亡機制

 

時間:2020-05-06
來源:中國科學報  【責任編輯:】
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  細胞焦亡又稱細胞炎性壞死,是近年來發現并證實的一種新的程序性細胞死亡方式,表現為細胞不斷脹大直至細胞膜破裂,導致細胞內容物的釋放進而激活強烈的炎癥反應。細胞焦亡是機體一種重要的天然免疫反應,在抗擊感染中發揮重要作用。

  4月17日,中國科學院院士、北京生命科學研究所副所長邵峰課題組在《科學》發表文章,報告了細胞毒性淋巴細胞中的絲氨酸蛋白酶可以經穿孔素進入靶細胞,通過水解Gasdermin B(GSDMB)蛋白Lys229/Lys244位點誘導靶細胞發生焦亡。研究人員表示,GSDMB存在組織特異性表達,并在消化系統上皮細胞源腫瘤細胞中呈高表達,而通過GSDMB誘導焦亡將增強抗腫瘤免疫,將成為這些腫瘤治療潛在靶點。

  細胞焦亡是由Gasdermin蛋白介導的細胞程序性壞死,其特征為依賴于半胱天冬酶(Caspase),并伴有大量促炎癥因子的釋放。研究人員最先關注的是淋巴細胞引起的細胞死亡是否具有焦亡特性,他們發現表達GSDMB的細胞較對照組呈現明顯的焦亡特性。這種焦亡不受顆粒酶抑制劑的抑制,但在培養基中添加Ca2+粒子螯合劑(抑制穿孔素過程)和顆粒酶抑制劑可以抑制這種死亡。免疫印跡也證實GSDMB被水解為兩個片段。 

  通過表達篩選和體外水解驗證,研究人員發現這種由NK細胞共培養引起的細胞死亡是由穿孔素中絲氨酸蛋白酶(GZMA)引起,而其他顆粒酶均無此效應。研究人員找到水解位點位于Lys229和Lys244,并再次通過GSDMB K229A/K244A突變體證實以Lys244為主的水解介導了該型焦亡。

  隨后一系列敲低實驗和內源實驗等也證實這種細胞死亡類型的具體過程:GZMA經NK細胞釋放的穿孔素進入靶細胞,通過水解靶細胞中GSDMB分子引起焦亡。這種過程極為特異:在顆粒酶中只有GZMA具有激活焦亡功能,而Gasdermin蛋白家族中也只有GSDMB可被GZMA水解。

  研究人員表示,這項發現改寫了焦亡只能經Caspase活化的定論,首次發現Gasdermin可在非天冬氨酸位點經GZMA水解執行打孔功能,并將經細胞毒性淋巴細胞誘導的細胞死亡認證為焦亡。通過細胞系篩選,研究人員發現GSDMB在食管癌和胃癌細胞系中存在較高的表達,腫瘤組織中也發現消化系統上皮組織源腫瘤中GSDMB表達較高。數據中分析發現,在膀胱癌、皮膚黑色素瘤和腎透明細胞癌中GSDMB高表達患者預后較好。

  后經細胞實驗證實,通過拮抗PD-1功能活化T細胞可增強其細胞毒性功能,誘導腫瘤細胞發生GSDMB介導的焦亡,而這種焦亡也進一步通過炎癥特性激活了加強版的T細胞免疫。研究人員表示,這一部分工作增強了焦亡在腫瘤治療中的可能性。

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